En estas circunstancias los partidarios de Antonio López de Santa Anna -exiliado en Turbaco, Colombia- comenzaron a hacer campaña de proselitismo para llevarlo nuevamente a la presidencia. En un país agobiado por la crisis, la opinión pública se convenció de que Santa Anna era el hombre que necesitaba el país, por lo que se enviaron comisionados a Turbaco para convencerlo de retornar a México.
Antonio López de Santa Anna asume la presidencia
El 1 de abril de 1853 Santa Anna arriba al puerto de Veracruz. El día 20 del mismo mes llega a la ciudad de México y enseguida recibe el poder presidencial de manos del general Lombardini.
Su gobierno lo comenzó contando con el apoyo del ejército y de los conservadores. Los liberales esperaban que de la mano de Santa Anna el país consiguiera la estabilidad y emprendiera su desarrollo económico. Para gobernar nombró un ministerio conservador encabezado por Lucas Alamán y se dictaron las Bases para la Administración de la República hasta en tanto se promulgara la nueva Constitución. Además, se le otorgaron al presidente poderes discrecionales por un año.
Se convierte en Alteza Serenísima
En poco tiempo se observó que las cosas sucedían de manera muy diferente a las intenciones de los conservadores y a las esperanzas de los liberales. El presidente aprovechó su poder omnímodo para fortalecer su posición desterrando de la ciudad de México a sus principales adversarios, suprimió varios periódicos importantes, aumentó los impuestos y tomó una serie de medidas que lesionaban a la sociedad, además, vendió a Estados Unidos el territorio de la Mesilla.
Más que gobernar, Santa Anna se dedicó a crear una especie de nobleza mexicana llena de lujo y boato. Restableció la orden de Guadalupe y se otorgó a sí mismo el máximo rango. Instruyó a su ministro en Francia para que contratara tres regimientos de soldados suizos, pues deseaba una guardia personal semejante a la del Papa. La guardia nunca llegó, pero mandó poner barbas postizas a los soldados más corpulentos, pues tenía noticias de que el Zar de Rusia estaba rodeado de militares barbones. En la cumbre de su mandato dictatorial -en lugar de convocar a un Congreso Constituyente, como estaba planeado- hace que el ejército le proponga la dictadura vitalicia y acepta el título de Alteza Serenísima.
Para inicio de 1854 el gobierno de Santa Anna había conseguido provocar el disgusto de las tres principales ramas políticas del país. Los conservadores lo repudiaban porque había provocado la animadversión del pueblo, lo cual hacía inminente una revuelta. Los moderados consideraban que afectaba demasiado los intereses de la clase emprendedora del país, como comerciantes e industriales, y los liberales radicales estaban contra él porque había atentado contra las libertades civiles y políticas.
En tal situación, muchos de los descontentos se adhirieron al Plan de Ayutla -que desconocía al presidente-, firmado el 1 de marzo de 1854 y modificado días después en Acapulco. La revolución en contra del dictador triunfó en agosto de 1855 y Santa Anna tuvo que salir del país una vez más.